免疫檢查重要靶點(diǎn)CTLA4

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）也稱(chēng)為CD152（分化簇 152），是一種蛋白受體，其作為免疫檢查點(diǎn)起作用并下調免疫應答。CTLA4在調節性T細胞中組成型表達，但在活化后僅在常規T細胞中上調，這種現象在癌癥中特別顯著(zhù)。 當與抗原呈遞細胞表面上的CD80或CD86結合時(shí)，它起到“關(guān)閉”開(kāi)關(guān)的作用。由于T細胞需要T細胞受體（TCR）激活和CD28共激活才能成為效應T細胞，CTLA-4通過(guò)與CD28競爭共刺激配體CD80和CD86來(lái)負向調控該過(guò)程。其他的免疫檢查點(diǎn)如PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以傳遞抑制TCR信號的信號。CTLA-4和PD-1的這些效應可能迫使殺癌T細胞退縮進(jìn)入休眠或疲勞的非活躍狀態(tài)。

CTLA-4是由CTLA-4基因編碼的一種重要的跨膜蛋白。該蛋白屬于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）成員，其結構包括一個(gè)胞外免疫球蛋白可變區（IgV）結構域、一個(gè)跨膜區以及一個(gè)胞內結構域。CTLA4與T細胞共刺激蛋白CD28同源，并且兩種分子在抗原呈遞細胞上分別與CD80和CD86（也稱(chēng)為B7-1和B7-2）結合。CTLA-4以比CD28更大的親和力和親合力結合CD80和CD86，因此使其能夠勝過(guò)CD28的配體。CTLA4向T細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA4也在調節性T細胞（Tregs）中發(fā)現并有助于它們的抑制功能。通過(guò)T細胞受體和CD28的T細胞活化導致CTLA-4的表達增加。

CTLA-4 通過(guò)產(chǎn)生 B7 下調細胞因子（例如 IL-10 或 TGF-β）來(lái)調節 APC 上的 B7 分子表達。 CTLA-4 還通過(guò)兩個(gè)配體從 APC 表面到 T 細胞內部的反式內吞作用來(lái)減少 B7 分子的表達。 CTLA-4 誘導 DC 中 IDO 酶的產(chǎn)生，該酶可降解色氨酸。在缺乏色氨酸的情況下，細胞周期進(jìn)程被抑制，T 細胞反應被抑制。此外，CTLA-4的胞內段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif, ITIM）和免疫受體酪氨酸轉換基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif, ITSM）。當CTLA-4與B7分子結合后，其胞內段發(fā)生磷酸化，進(jìn)而招募并激活蛋白磷酸酶SHP-2（SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2）和PP2A（Protein Phosphatase 2A）。這些磷酸酶可對T細胞受體（TCR）信號通路中的關(guān)鍵分子進(jìn)行去磷酸化，從而抑制下游信號的傳導。